Функциональные производные карбоновых кислот. Двухосновные карбоновые кислоты. a , b -Ненасыщенные кислоты

Производные карбоновых кислот

1. Галогенангидриды .

При действии галогенидов фосфора или хлористого тионила происходит образование галогенагидридов:

CH 3 COOH + PCl 5 ® CH 3 COCl + POCl 3 + HCl

Галоген в галогенангидридах обладает большой реакционной способностью. Сильный индукционный эффект определяет легкость замещения галогена другими нуклеофилами: - OH , - OR , - NH 2, - N 3, - CN и др.:

CH 3 COCl + CH 3 COOAg ® (CH 3 CO) 2 O уксусный ангидрид + AgCl

1. Ангидриды.

Ангидриды образуются при взаимодействии солей кислот с их галогенангидридами:

CH 3 COONa + CH 3 COCl ® NaCl + (CH 3 CO ) 2 O

Ангидриды кислот обладают большой химической активностью и являются, как и галогенангидриды, хорошими ацилирующими агентами.

2. Амиды .

Амиды получают через галогенангидриды

CH 3 COCl +2 NH 3 ® CH 3 CONH 2 ацетамид + NH 4 Cl

или из аммонийных солей кислот, при сухой перегонке которых отщепляется вода и образуется амид кислоты. Также амиды кислот образуются как побочный продукт при гидролизе нитрилов. Процессы амидирования имеют важное значение в промышленности для производства ряда ценных соединений (N , N -диметилформамид, диметилацетамид, этаноламиды высших кислот).

4. Нитрилы . Важнейшими представителями нитрилов являются ацетонитрил CH 3 CN (применяется как полярный растворитель) и акрилонитрил CH 2 = CHCN (мономер для получения синтетического волокна нейрона и для производства дивинилнитрильного синтетического каучука, обладающего масло- и бензостойкостью). Основным способом получения нитрилов является дегидратация амидов на кислотных катализаторах:

CH 3 CONH 2 ® CH 3 C - CN + H 2 O

5. Сложные эфиры . Сложные эфиры карбоновых кислот имеют важное практическое значение в качестве растворителей, гидравлических жидкостей, смазочных масел, пластификаторов и мономеров. Их получают этерификацией спиртов кислотами, ангидридами и галогенангидридами или взаимодействием кислот и алкенов:

CH 3 -CH=CH 2 + CH 3 COOH ® CH 3 COOCH(CH 3) 2

Многие эфиры используются в качестве душистых веществ:

Двухосновные насыщенные кислоты

Двухосновные предельные (насыщенные) кислоты имеют общую формулу C n H 2 n (COOH ) 2 . Из них важнейшими являются:

НООС-СООН - щавелевая, этандикарбоновая кислота;

НООС-СН 2 -СООН - малоновая, пропандикарбоновая кислота;

НООС-СН 2 -СН 2 -СООН - янтарная, бутандикарбоновая кислота;

НООС-СН 2 -СН 2 -СН 2 -СООН - глутаровая, пентандикарбоновая кислота.

Способы получения

Общие методы получения двухосновных кислот аналогичны способам получения одноосновных кислот (окисление гликолей, гидролиз динитрилов, синтез Кольбе - см. Лекцию№27).

1. Окисление оксикислот :

OH-CH 2 CH 2 COOH ® HOCCH 2 COOH ® HOOC-CH 2 -COOH

2. Окисление циклоалканов .

Это промышленный способ получения адипиновой кислоты HOOC - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - COOH из циклогексана.

Побочно образуются также янтарная и щавелевая кислоты. Адипиновая кислота применяется для синтеза волокна найлон 6,6 и пластификаторов.

Химические свойства

Двухосновные кислоты более сильные, чем одноосновные. Это объясняется взаимным влиянием карбоксильных групп, облегчающих диссоциацию:

В целом реакции дикарбоновых кислот и их монокарбоновых аналогов почти не различаются между собой. Механизм реакций образования диамидов, диэфиров и др. из карбоновых кислот тот же, что и для монокарбоновых кислот. Исключение составляют дикарбоновые кислоты, содержащие меньше четырех атомов углерода между карбоксильными группами. Такие кислоты, две карбоксильные группы которых способны реагировать с одной функциональной группой или друг с другом, обнаруживают необычное поведение в реакциях, протекающих с образованием пяти- или шестичленных замкнутых активированных комплексов или продуктов.

Примером необычного поведения карбоновых кислот могут служить реакции, протекающие при нагревании.

При 150 о С щавелевая кислота разлагается на муравьиную кислоту и СО 2 :

HOOC-COOH ® HCOOH + CO 2

2. Циклодегидратация .

При нагревании g -дикарбоновых кислот, у которых карбоксильные группы разделены атомами углерода, происходит циклодегидратация, в результате чего образуются циклические ангидриды:

3. Синтезы на основе малонового эфира .

Двухосновные кислоты с двумя карбоксильными группами при одном углеродном атоме, т.е. малоновая кислота и ее моно- и дизамещенные гомологи, при нагревании несколько выше их температур плавления разлагаются (подвергаются декарбоксилированию ) с отщеплением одной карбоксильной группы и образованием уксусной кислоты или ее моно- и дизамещенных гомологов:

HOOCCH 2 COOH ® CH 3 COOH + CO 2

HOOCCH(CH 3)COOH ® CH3CH2COOH + CO 2

HOOCC(CH 3) 2 COOH ® (CH3) 2 CHCOOH + CO 2

Атомы водорода метиленовой группы, находящейся между ацильными группами диэтилового эфира малоновой кислоты (малоновый эфир ), обладают кислотными свойствами и дают натриевую соль с этилатом натрия. Эту соль – натрий-малоновый эфир – алкилируют по механизму нуклеофильного замещения S N 2 . На основе натрий-малонового эфира получают одно- и двухосновные кислоты:

- Na + + RBr ® RCH(COOCH 2 CH 3) 2 + 2 H 2 O ®

R-CH(COOH) 2 алкилмалоновая кислота ® R-CH 2 COOH алкилуксусная кислота + CO 2

4. Пиролиз кальциевых и бариевых солей .

При пиролизе кальциевых или бариевых солей адипиновой (С 6 ), пимелиновой (С 7 ) и пробковой (С 8 ) кислот происходит отщепление СО 2 и образуются циклические кетоны:

Непредельные одноосновные карбоновые кислоты

Непредельные одноосновные кислоты этиленового ряда имеют общую формулу C n H 2 n -1 COOH , ацетиленового и диэтиленового рядов - C n H 2 n -3 COOH . Примеры непредельных одноосновных кислот:

Непредельные одноосновные кислоты отличаются от предельных большими константами диссоциации. Ненасыщенные кислоты образуют все обычные производные кислот - соли, ангидриды, галогенангидриды, амиды, сложные эфиры и др. Но за счет кратных связей они вступают в реакции присоединения, окисления и полимеризации.

Благодаря взаимному влиянию карбоксильной группы и кратной связи присоединение галогенводородов к a,b-непредельным кислотам происходит таким образом, что водород направляется к наименее гидрогенизированному атому углерода:

CH 2 = CHCOOH + HBr ® BrCH 2 CH 2 COOH b -бромпропионовая кислота

Этиленовые кислоты типа акриловой кислоты и их эфиры значительно легче подвергаются полимеризации, чем соответствующие углеводороды.

отдельные представители

Акриловую кислоту получают из этилена (через хлоргидрин или оксид этилена), гидролизом акрилонитрила или окислением пропилена, что более эффективно. В технике используются производные акриловой кислоты - ее эфиры, особенно метиловый (метилакрилат ). Метилакрилат легко полимеризуется с образованием прозрачных стекловидных веществ, поэтому его применяют в производстве органического стекла и других ценных полимеров.

Метакриловая кислота и ее эфиры получают в больших масштабах методами, сходными с методами синтеза акриловой кислоты и ее эфиров. Исходным продуктом является ацетон, из которого получают ацетонциангидрин, подвергают дегидратации и омылению с образованием метакриловой кислоты. Этерификацией метиловым спиртом получают метилметакрилат, который при полимеризации или сополимеризации образует стекловидные полимеры (органические стекла) с весьма ценными техническими свойствами.

ГЛАВА 6. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

6.1. Карбоновые кислоты

6.1.1. Общая характеристика

Карбоновыми кислотами называют соединения, функциональной группой в которых является карбоксильная группа -СООН.

В зависимости от природы органического радикала карбоновые кислоты могут быть алифатическими (насыщенными или ненасыщенными) RCOOH и ароматическими ArCOOH (табл. 6.1). По числу карбоксильных групп они подразделяются на монокарбоновые, дикарбоновые и трикарбоновые. В настоящей главе рассматриваются только монокарбоновые кислоты.

Систематическая номенклатура кислот рассмотрена выше (см. 1.2.1). Для многих кислот используются их тривиальные названия (см. табл. 6.1), которые часто предпочтительнее систематических.

Карбоновые кислоты благодаря карбоксильной группе полярны и могут участвовать в образовании межмолекулярных водородных связей (см. 2.2.3). Такими связями с молекулами воды объясняется неограниченная растворимость низших кислот (C 1 -C 4). В молекулах карбоновых кислот можно выделить гидрофильную часть (карбоксильную группу СООН) и гидрофобную часть (органический радикал R). По мере возрастания доли гидрофобной части снижается растворимость в воде. Высшие карбоновые кислоты алифатического ряда (начиная с С 10) в воде практически нерастворимы. Для карбоновых кислот характерна межмолекулярная ассоциация. Так, жидкие карбоновые кислоты, например уксусная кислота, существуют в виде димеров. В водных растворах димеры распадаются на мономеры.

Таблица 6.1. Монокарбоновые кислоты

Увеличение способности к ассоциации при переходе от альдегидов к спиртам и далее кислотам отражается на изменении температур кипения соединений этих классов с близкой молекулярной массой.

6.1.2. Реакционные центры в карбоновых кислотах

Химические свойства карбоновых кислот обусловлены прежде всего карбоксильной группой, которая в отличие от изученных ранее функциональных групп (спиртовой, карбонильной) имеет более сложное строение. Внутри самой группы имеется р,л-сопряжение в результате взаимодействия р-орбитали атома кислорода группы ОН с π-связью группы С=О (см. также 2.3.1).

Карбонильная группа по отношению к группе ОН выступает в роли электроноакцептора, а гидроксильная группа за счет +М-эффек- та - в роли электронодонора, подающего электронную плотность на карбонильную группу. Особенности электронного строения карбоновых кислот обусловливают существование нескольких реакционных центров (схема 6.1):

ОН-кислотный центр, обусловленный сильной поляризацией связи О-Н;

Электрофильный центр - атом углерода карбоксильной группы;

N- основный центр - атом кислорода карбонильной группы с неподеленной парой электронов;

Слабый СН-кислотный центр, проявляющийся только в производных кислот, так как в самих кислотах имеется несравненно более сильный ОН-кислотный центр.

Схема 6.1. Реакционные центры в молекуле карбоновых кислот

6.1.3. Кислотные свойства

Кислотные свойства карбоновых кислот проявляются в их способности отщеплять протон. Повышенная подвижность водорода обусловлена полярностью связи О-Н за счетр,п -сопряжения (см. схему 6.1). Сила карбоновых кислот зависит от стабильности карбоксилат-иона RCOO , образующегося в результате отрыва протона. В свою очередь, стабильность аниона определяется прежде всего степенью делокализации в нем отрицательного заряда: чем лучше делокализован заряд в анионе, тем он стабильнее (см. 4.2.1). В карбоксилат-ионе заряд делокализуется по р,π-сопряженной системе с участием двух атомов кислорода и распределен поровну между ними

(см. 2.3.1).

Для карбоновых кислот значения рл а лежат в интервале 4,2-4,9. Эти кислоты обладают существенно более высокой кислотностью, чем спирты (рК а 16-18), фенолы (рК а ~10) и тиолы (рК а 11-12) (см. табл. 4.5).

Длина и разветвленность насыщенного алкильного радикала не оказывает существенного влияния на кислотные свойства карбоновых кислот. В целом алифатические монокарбоновые кислоты обладают практически одинаковой кислотностью (pK a 4,8-5,0), за исключением муравьиной кислоты, у которой кислотность на порядок выше.

Объяснить более высокую кислотность муравьиной кислоты можно с привлечением еще одного фактора, влияющего на стабильность аниона, а именно сольвата- ции. В водной среде заряд в небольшом по размеру формиат-ионе НСОО лучше делокализован с участием полярных молекул растворителя, чем в более крупных карбоксилат-ионах.

Надо отметить, что ароматические кислоты незначительно превышают алифатические по кислотности (pK a бензойной кислоты 4,2). В делокализации заряда в бензоат-ионе бензольное кольцо выступает как слабый электроноакцептор, не принимая участия в сопряжении с электронами, обусловливающими отрицательный заряд.

На кислотность карбоновых кислот значительно влияют заместители, введенные в углеводородный радикал. Независимо от механизма

передачи электронного влияния заместителя в радикале (индуктивного или мезомерного), электроноакцепторные заместители способствуют делокализации отрицательного заряда, стабилизируют анионы и тем самым увеличивают кислотность. Электронодонорные заместители, напротив, ее понижают.

В водных растворах карбоновые кислоты слабо диссоциированы.

Кислотные свойства проявляются при взаимодействии карбоновых кислот со щелочами, карбонатами и гидрокарбонатами. Образующиеся при этом соли в заметной степени гидролизованы, поэтому их растворы имеют щелочную реакцию.

6.1.4. Нуклеофильное замещение

Нуклеофильное замещение у sp 2 -гибридизованного атома углерода карбоксильной группы представляет наиболее важную группу реакций карбоновых кислот.

Атом углерода карбоксильной группы несет частичный положительный заряд, т. е. является электрофильным центром (см. схему 6.1). Он может быть атакован нуклеофильными реагентами, в результате чего происходит замещение группы ОН на другую нуклеофильную частицу.

Гидроксид-ион является плохой уходящей группой, поэтому реакции нуклеофильного замещения в карбоксильной группе проводятся в присутствии кислотных катализаторов, особенно когда используются слабые нуклеофильные реагенты, такие, как спирты.

Наиболее важные реакции монокарбоновых кислот приведены на схеме 6.2.

Схема 6.2. Некоторые реакции нуклеофильного замещения в карбоновых кислотах

Реакция этерификации катализируется сильными кислотами.

Механизм реакции этерификации. Каталитическое действие серной кислоты состоит в том, что она активирует молекулу карбоновой кислоты, которая протонируется по основному центру - атому кислорода карбонильной группы (см. схему 6.1). Протонирование приводит к увеличению электрофильности атома углерода. Мезомерные структуры показывают делокализацию положительного заряда в об- разовавшемся катионе (I).

Далее молекула спирта за счет неподеленной пары электронов атома кислорода присоединяется к активированной молекуле кис- лоты. Последующая миграция протона приводит к формированию хорошей уходящей группы - молекулы воды. На последней стадии отщепляется молекула воды с одновременным выбросом протона (возврат катализатора).

Этерификация - обратимая реакция. Смещение равновесия вправо возможно отгонкой из реакционной смеси образующегося эфира, отгонкой или связыванием воды, либо использованием избытка одного из реагентов. Реакция, обратная этерификации, приводит к гидролизу сложного эфира с образованием карбоновой кислоты и спирта.

Образование амидов. При действии на карбоновые кислоты аммиака (газообразного или в растворе) непосредственно замещения группы ОН не происходит, а образуется аммониевая соль. Лишь при значительном нагревании сухие аммониевые соли теряют воду и превращаются в амиды.

Образование ангидридов кислот. Нагревание карбоновых кислот с оксидом фосфора(V) приводит к образованию ангидридов кислот.

6.2. Функциональные производные карбоновых кислот

6.2.1. Общая характеристика

Функциональные производные карбоновых кислот содержат модифицированную карбоксильную группу, а при гидролизе образуют карбоновую кислоту.

Наиболее важными функциональными производными карбоновых кислот являются соли, сложные эфиры, тиоэфиры, амиды, ангидриды (табл. 6.2). Галогенангидриды кислот - наиболее реакционноспособные производные, имеющие широкое применение в органической химии, однако они не участвуют в биохимических превращениях ввиду их чрезвычайной чувствительности к влаге, т. е. легкости гидролиза.

Номенклатура. Названия производных карбоновых кислот строятся с учетом родства их структур со структурой самой карбоновой кислоты, при котором общим фрагментом является ацильный радикал RC(O)-. Эти радикалы называют путем замены сочетания -овая кислота на -оил. Тривиальные названия ацильных радикалов приведены в табл. 6.3.

Соли кислот называют, перечисляя названия аниона кислоты и катиона (в родительном падеже), например, ацетат калия. Названия анионов кислот в свою очередь образуются заменой суффикса -ил в названии ацильного радикала на -ат.

Сложные эфиры называют аналогично солям, только вместо названия катиона употребляют название соответствующего алкила или арила, которое помещают перед названием аниона и пишут слитно

Таблица 6.2. Некоторые функциональные производные карбоновых кислот

с ним. Сложноэфирную группу COOR можно отразить и описательным способом, например «R-овый эфир такой-то кислоты».

Таблица 6.3. Тривиальные названия ацильных радикалов и производных кислот

Симметричные ангидриды кислот называют путем замены в названии кислоты слова кислота на ангидрид, например бензойный ангидрид.

Названия амидов с незамещенной группой NH 2 производят от названий соответствующих ацильных радикалов заменой суффикса -оил (или -ил) на -амид. В N-замещенных амидах названия радикалов при атоме азота указывают перед названием амида с символом N- (азот).

6.2.2. Сравнительная характеристика реакционной способности

Производные карбоновых кислот, как и сами кислоты, способны вступать в реакции нуклеофильного замещения у sp 2 --гибридизован- ного атома углерода с образованием других функциональных производных. Механизм такого замещения отличается от рассмотренного выше механизма нуклеофильного замещения у sp 3 --гибридизованного атома углерода в галогеноалканах и спиртах (см. 4.3).

Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения. Сначала нуклеофил присоединяется к атому углерода группы С=О с образованием нестабильного промежуточного аниона (интермедиата). Механизм реакции называют тетраэдрическим, так как атом углерода при этом переходит из sp 2 - в sр 3 -гибридное состояние и принимает тетраэдрическую конфигурацию.

На второй стадии от интермедиата отщепляется частица Z и атом углерода вновь становится sp 2 -гибридизованным. Таким образом, эта реакция замещения включает стадии присоединения и отщепления.

По такому механизму реакция протекает при наличии достаточно сильного нуклеофила и хорошей уходящей группы Z, напри- мер, в случае щелочного гидролиза сложных эфиров и других функциональных производных карбоновых кислот. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины частичного положительного заряда δ+ на атоме углерода карбонильной группы. В функциональных производных карбоновых кислот он увеличивается с ростом -I-эффекта заместителя Z и уменьшается с увеличением его M-эффекта. В результате этих эффектов величина заряда и, следовательно, способность подвергаться нуклеофильной атаке в рассматриваемых соединениях уменьшаются в приведенной ниже последовательности. К этому же выводу приводит и анализ стабильности уходящих групп Z - , которые выделены цветом (см. 4.2.1).

Производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается

за счет +M-эффекта заместителя Z. По этой причине в нуклеофильных реакциях функциональных производных карбоновых кислот часто оказывается необходимым кислотный катализ путем протонирования атома кислорода карбонильной группы. Примером такой активации служит уже рассмотренная реакция этерификации (см. 6.1.3).

В результате взаимодействия карбоновых кислот и их функциональных производных со спиртами или аминами в молекулы этих соединений вводится ацильный остаток. По отношению к таким реакциям используют общее название - реакции ацилирования. С этой позиции реакцию этерификации можно рассматривать как ацилирование молекулы спирта.

Функциональные производные кислот обладают разной реакционной способностью в реакциях ацилирования. Наиболее активны хлорангидриды и ангидриды; из них можно получать практически любые производные кислот. Сами кислоты и сложные эфиры (с остатками алифатических спиртов) - значительно менее активные ацилирующие агенты. Реакции замещения с их участием проводятся в присутствии катализаторов. Амиды вступают в реакции ацилирования еще труднее, чем кислоты и сложные эфиры.

Соли карбоновых кислот ацилирующей способностью не обладают, поскольку анион карбоновой кислоты не может быть атакован отрицательно заряженным нуклеофилом или молекулой с неподеленной парой электронов.

6.2.3. Сложные эфиры

Сложные эфиры - широко распространенные в природе производные кислот. Многие лекарственные средства содержат в своей структуре сложноэфирные группировки.

Помимо реакции этерификации, сложные эфиры образуются, причем значительно легче, при ацилировании спиртов или фенолов ангидридами кислот.

Некоторые реакции сложных эфиров приведены на схеме 6.3.

Схема 6.3. Реакции сложных эфиров

Сложные эфиры способны гидролизоваться и в кислой, и в щелочной среде. Как уже упоминалось (см. 6.1.3), кислотный гидро- лиз сложных эфиров - реакция, обратная реакции этерификации. Несмотря на обратимость этой реакции, кислотный гидролиз легко сделать необратимым при использовании большого избытка воды.

При щелочном гидролизе сложных эфиров щелочь выступает как реагент (на 1 моль сложного эфира расходуется 1 моль щелочи).

Щелочной гидролиз эфиров - необратимая реакция, поскольку образующийся карбоксилат-ион не способен взаимодействовать с алкоксид-ионом (частицы с одноименными зарядами). Такой гидролиз называют также омылением сложных эфиров. Этот термин связан с тем, что соли высших кислот, образующиеся при щелочном гидролизе жиров, называются мылами.

6.2.4. Тиоэфиры

Тиоэфиры - серные аналоги сложных эфиров - находят весьма ограниченное применение в классической органической химии, но играют важную роль в организме. Известно, что для проявления каталитической активности большинству ферментов, имеющих белковую природу, необходимо соучастие коферментов, которыми служат разнообразные по строению низкомолекулярные органические соединения небелковой природы. Одну из групп коферментов составляют

ацилкоферменты, выполняющие функцию переносчиков ацильных групп. Из них наиболее распространен ацетилкофермент А.

При всей сложности строения молекулы ацетилкофермента А с позиций химического подхода можно определить, что этот кофермент функционирует как тиоэфир.

В качестве тиола, участвующего в его образовании, выступает кофермент А (сокращенно обозначаемый CoASH), молекула которого построена из остатков трех компонентов - 2-аминоэтантиола, пантотеновой кислоты и аденозиндифосфата (дополнительно фосфорилированного по положению 3 в рибозном фрагменте). Аденозиндифосфат (АДФ) рассмотрен в дальнейшем как представитель другой важной группы коферментов - нуклеозидполифосфатов (см. 14.3.1). Пантотеновая кислота образует, с одной стороны, амидную связь с 2-аминоэтанти- олом, а с другой - сложноэфирную связь с остатком АДФ.

По ацилирующей способности все ацилкоферменты А и в том числе ацетилкофермент А, будучи тиоэфирами, занимают «золотую сере- дину» между высокореакционными ангидридами и малоактивными карбоновыми кислотами и сложными эфирами. Их достаточно высокая активность обусловлена, в частности, повышенной стабильностью уходящей группы - аниона CoA-S - - по сравнению с гидроксид- и алкоксид-ионами кислот и сложных эфиров соответственно.

Ацетилкофермент А in vivo является переносчиком ацетильных групп на нуклеофильные субстраты.

Этим путем, например, осуществляется ацетилирование гидроксилсодержащих соединений.

С использованием ацетилкофермента А протекает превращение холина в ацетилхолин, являющегося посредником при передаче нервного возбуждения в нервных тканях (нейромедиатором) (см. 9.2 1).

Кроме этого, можно отметить важное участие в процессах обмена веществ самого кофермента А, функционирующего в качестве тиола. В организме любые карбоновые кислоты активируются путем превращения в реакционноспособные производные - тиоэфиры.

6.2.5. Амиды и гидразиды

Наряду со сложными эфирами важной группой производных кислот являются амиды карбоновых кислот, также широко распростра- ненные в природе. Достаточно упомянуть пептиды и белки, в структуре которых содержатся многочисленные амидные группировки.

В зависимости от степени замещения у атома азота амиды могут быть монозамещенными и дизамещенными (см. 6.2.1).

Амиды образуются при ацилировании аммиака и аминов ангидридами или сложными эфирами.

Амиды обладают самой низкой ацилирующей способностью и гидролизуются намного труднее, чем другие производные кислот. Гидролиз амидов проводится в присутствии кислот или оснований.

Высокая устойчивость амидов к гидролизу объясняется электронным строением амидной группы, во многом сходным со стро- ением карбоксильной группы. Амидная группа представляет собой р,л-сопряженную систему, в которой неподеленная пара электронов атома азота сопряжена с π-электронами связи С=О. Вследствие сильного +M-эффекта аминогруппы частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода амидов меньше, чем у других функциональных производных кислот. В результате связь углерод-азот в амидах имеет частично двойной характер.

Следствием сопряжения является также чрезвычайно низкая основность атома азота амидной группы. Напротив, у амидов появляются слабые кислотные свойства. Следовательно, амиды обладают амфотерными свойствами.

Амидам родственны гидразиды - производные карбоновых кислот, содержащие остаток гидразина H 2 NNH 2. Немало лекарственных

средств являются по своей природе гидразидами, например, противотуберкулезное средство изониазид (см. 13.4.1). Как и амиды, гидразиды подвергаются гидролизу в достаточно жестких условиях с расщеплением связи C-N.

6.2.6. Ангидриды

Ангидриды кислот чаще встречаются in vivo в виде смешанных ангидридов, включающих ацильные остатки разных кислот, причем одна из кислот - неорганическая (чаще всего фосфорная).

Ацилфосфаты являются хорошими переносчиками ацильных групп, поскольку в реакциях нуклеофильного замещения фосфатные группы представляет собой хорошие уходящие группы.

Замещенные ацилфосфаты - метаболиты, с участием которых в организме осуществляется перенос ацильных остатков к гидроксильным, тиольным группам и аминогруппам различных соединений.

6.3. Сульфоновые кислоты

и их функциональные производные

Сульфоновые кислоты RSO 3 H можно рассматривать как производные углеводородов, в которых атом водорода замещен сульфогруппой SO 3 H. Наиболее известны сульфоновые кислоты аромати- ческого ряда; их простейшим представителем является бензолсульфоновая кислота. Подобно серной, сульфоновые кислоты обладают высокой кислотностью.

Сульфоновые кислоты, как и карбоновые кислоты, образуют функциональные производные - соли, эфиры, амиды и т. д.

Большое значение в медицинской практике приобрели N-заме- щенные амиды сульфаниловой (n-аминобензолсульфоновой) кислоты - сульфаниламидные средства (см. 9.3).

К важнейшим функциональным производным карбоновых кислот относлтсл: галогенангидриды, ангидриды, сложные эфиры, амиды, гидразиды, гидроксамовые кислоты, нитрилы и др.

ГАЛОГЕНАНГИДРИДЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (АЦИЛГАЛОГЕНИДЫ)

Ацилгалогениды - это производные карбоновых кислот, в молекулах которых гидроксильнал группа, входлщал в состав карбоксильной, замещена на атом галогена:

пимсшишт^ра. названил ацилгалогенидов образуют из названий соответствующих кислот или ацильных групп и названий галогенов:

хлоранптдрид уксусной хчоранп-щрид бензойной

Ю1СЛОТЫ, ацеташхлортщ кислоты, бензоилхлорид

Способы получения. Хлор- и бромангидриды могут быть полу чены при действии галогенирующего реагента на карбоновые кис лоты:

Карбоновые кислоты

*ходопроизводные карбоновых к^тслот получают действием йода

в присутствии фосфора:

^нлпі^ко^і^ соин^іоа. низшле гаюгенангидридыы карбоновых

жидкости с резким запахом, раздражающие слизистые

оболочки.

Химические свойства. Галогенангидриды - сильные электрофильные реагенты, сильнее карбоновых кислот. Галоген в этих соединениях обладает исключительно большой подвижностью.

Электрофильные свойства подобных соединений зависят от величины дробного положительного заряда 5+ на углероде карбонильной группы. Со стороны атома галогена проявляется ярко выраженный -/-эффект, поэтому на атоме углерода карбонильной группы возникает довольно большой заряд 5+, что и обусловливает сильные электрофильные свойства галогенангидридов. Они легко вступают в реакции нуклеофильного замещения:

высокая реакционная способность галогенангидридов позво

ляет использовать их в качестве ацилирующих реагентов для вве

денил в молекулу ацильной группы

поэтому такие ре

акции называют реакциями ацилированим, а галогенангидриды

карбоновых кислот - ацилирующими агентами.

Галогенангидриды в силу своей высокой активности нашли чрезвычайно большое применение в органическом синтезе.

АНГИДРИДЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Ангидридами называют производные карбоновых кислот, в молекулах которых атом водорода карбоксильной группы замещен на ацильную группу. Они могут иметь линейное и циклическое строение. Циклические ангидриды в основном образуют дикар-боновые кислоты.

нимспд^іаі^ра. названил ангидридов образуют из тривиальных

названий соответствующих кислот:

способы получения. ±. /дегидратация карионоиыл кислот. При

пропускании паров кислоты над соответствующим водоотнимаю-щим средством (фосфора пентаоксидом, трифторуксусным ангидридом) происходит выделение воды - реакция дегидратации:

Карбоновые кислоты

2. в промышленном масштабе ангидриды получают взаимодействием галогенангидридов с безводными солями карбоновых кислот:

з. взаимодействие карбоновых кислот с кетенами (промышленный метод получения уксусного ангидрида):

^иоические свойства. пн!идриды - кристаллические вещества

или жидкости, малорастворимые в воде, обладают резким запахом.

Химические свойства. Ангидриды карбоновых кислот имеют менее выраженный электрофильный характер, чем галогенангид-риды, но больше, чем соответствующие карбоновые кислоты, поскольку неподеленная пара электронов атома кислорода сопряжена с двумя карбонильными группами одновременно, что приводит к уменьшению заряда 5+ на углероде карбонильной группы по сравнению с галогенангидридами, но он, естественно, больше по сравнению с кислотами:

Ангидриды карбоновых кислот легко вступают в реакции

нуклеофильного замещения и используются как ацилирующие реагенты:

24. Функциональные производные карбоновых кислот

уксусный ангидрид используетсл в синтезе синтетических волокон, фармацевтическихпрепаратов (ацетилсалициловалкислота).

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

\^лоные эцлгры - производные карбоновых кислот, в молекулах которых гидроксильнал группа, входлщал в состав карбоксильной группы, замещена на остаток спирта или фенола -СЖ":

питспклаї^ра. сложные эфиры называют по исходным кислоте и спирту или фенолу:

Карбоновые кислоты

пособы получения.

заимодействие галогенангидридов

и ангидридов карбоновых кислим со спирт та*/ми и греноксидоами щще-

лочных металлов:

2. изаимюдейсшвие карбоновых кислот со спиртами (реакция

этерификации):

реакция этерификации обратима. д^тя смещения равновесия

в сторону образования конечных продуктов отгоняют полученный эфир или берут какое-либо из исходных веществ в избытке.

Физические свойства. Сложные эфиры - жидкости с приятным запахом, чаще нерастворимы в воде. По сравнению с соответствующими кислотами и спиртами у них более низкие температуры кипения, так как их молекулы не ассоциированы.

Химические свойства. Сложные эфиры относятся к электро-фильным реагентам, но их электрофильные свойства менее выражены по сравнению с галогенангидридами и ангидридами карбо-новых кислот:

ч^лектрофильность эфиров увеличивается, если углеводородный радикал сложноэфирной группы образует с атомом кислорода сопряженную систему.

24. Функциональные производные карбоновых кислот

хакие эфиры называю! игьтивировинныши эфирими.

Сложные эфиры вступают в реакции нуклеофильного замещения.

1. Гидролиз сложных эфиров проходит как в кислой, так и в щелочной среде.

Кислотный гидролиз сложных эфиров - это реакция, обратная реакции этерификации:

сложный эфир

я-СГ + кон о-н

карбоновая кислота

шедан^1зм этой реакции вкл.ючает протонирование атома кислорода карбонильной группы с образованием карбокатиона, ко-

торый реагирует с молекулой воды:

лак видно из механизма, кислотный гидролиз обратим.

Щелочной гидролиз. Гидролиз в присутствии водных растворов щелочей проходит легче, чем кислотный, потому что гидроксид-анион более активный и менее объемный нуклеофил, чем вода. в отличие от кислотного, щелочной гидролиз необратим:

Карбоновые кислоты

щелочь выступает не в роли катализатора, а в роли реагента.

Гидролиз начинаетсл с нуклеофильной атаки гидроксид-ионом атома углерода карбонильной группы. Образуетсл промежуточный анион, который отщепллет алкоксид-ион и превращаетсл в молекулу карбоновой кислоты. Алкоксид-ион, как более сильное основание, отрывает протон от молекулы кислоты и превра-щаетсл в молекулу спирта:

1_|_1,елочной гидролиз необратим потому, что карбоксилат анион имеет высокую делокализацию отрицательного заряда и не восприимчив к атаке спиртового гидроксила.

Часто щелочной гидролиз сложных эфиров называют омылением. Термин произошел от названия продуктов щелочного гидролиза жиров - мыла.

2. Взаимодействие с аммиаком (аммонолиз) и его производными:

3. і ±аіиип пкрклпкрицгикач^ии (алкоголиз сложных эфиров) ка-

тализируетсл как минеральными кислотами, так и щелочами:

24. Функциональные производные карбоновых кислот

для сммещщения равновесия вправо отгоняют более летучий

4. Сложноэфирная конденсация Кляйзена характерна для эфиров карбоновых кислот, содержащих атомы водорода в а-положе-нии. Реакция протекает в присутствии сильных оснований:

Алкоксид-ион отщеііллет протон от а-углеродного атома молекулы эфира. Образуетсл мезомерно стабилизированный карбани-он (I), который, выступал в роли нуклеофила, атакует атом углерода карбонильной группы второй молекулы эфира. Образуетсл продукт присоединенил (II). Он отщепллет алкоксид-ион и пре-вращаетсл в конечный продукт (III). Таким образом, всю схему механизма реакции можно разделить на три стадии:

исли в реакцию вступают два сложных эфира, содержащие

а-атомы водорода, то образуется смесь четырех возможных продуктов. Реакция используется для промышленного получения ацетоуксусного эфира.

Карбоновые кислоты

5. /действие магнийорганических соединений с последующим гидролизом приводит к образованию третичных спиртов:

сложнпме эфиры иммеюют большое значение как ацилиру.ю.щие

реагенты, растворители, используютсл длл синтеза альдегидов, кетонов, полимеров («органическое стекло» - плексиглас), лекарственных веществ: этилформиат - длл производства витамина Вг Бензилбензоат используют длл леченил чесотки. Сложные эфиры известны как отдушки в парфюмерии (этилформиат, этил-ацетат) и компоненты пищевых эссенций: грушевой - изоамил-ацетат, лблочной - изоамилвалериат, ромовой - этилформиат, этилбутират.

ананасовой -

АМИДЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

.ґипииами называют производные карбоновых кислот, в молекулах которых гидроксильнал группа карбоксила замещена на аминогруппу:

ччти соединения мможно рассматривать как ацильныые производные аммиака, первичных и вторичных аминов.

Номенклатура. Названия амидов образуют от названий соответствующих кислот и аминов. в большинстве случаев используют тривиальные названия ацилов, заменяя суффикс -ил на -амид. Согласно заместительной номенклатуре ИЮПАК в названиях соответствующих кислот часть -овая кислота заменяется на суффикс -амид. Символом N обозначают положение заместителей у атома азота амидной группы:

24. Функциональные производные карбоновых кислот

^иосоиы получения. Амиды получают в результате взаимодействия галогенангидридов, ангидридов или сложных эфиров кар-боновых кислот с аммиаком, первичными или вторичными аминами; при нагревании аммонийных солей карбоновых кислот; при гидролизе нитрилов:

Физические свойства. Амиды - кристаллические вещества или

жидкости, растворимые в воде и органических растворителях. Это ассоциированные соединения, способность к ассоциации которых связана с тем, что л-электроны карбонильной группы смещаются к наиболее электроотрицательному атому кислорода, а неподелен-ная пара электронов азота сопряжена с карбонильной группой. За счет этого водород, находящийся при атоме азота, обладает способностью к образованию водородной связи с другой молекулой амида:

Поскольку амиды являются ассоциированными, то они имеют

более высокие, по сравнению с соответствующими карбоновыми кислотами, температуры плавления и кипения.

Карбоновые кислоты

лимичссаис сьиисіьа. Амиды

очень слабые электрофилы.

оа счет сопрлженил неподеленной пары электронов атома азота

(+Л/-эффект) с карбонильной группой частичный положительный зарлд на атоме углерода С=О-группы в амидах меньше, чем у галогенангидридов, ангидридов и сложных эфиров:

вследствие такого электронного строения амиды практически

не вступают в реакции с нуклеофильными реагентами.

проявляют амфотерный характер.

Основные свойства. Амиды можно рассматривать как производные аммиака, у которого атом водорода замещен на ацильный остаток. Но ацильный остаток содержит карбонильную группу, находящуюся в сопряжении с неподеленной парой электронов атома азота, поэтому основные свойства NH2-группы значительно понижены:

Амиды образуют соли лишь с сильными минеральными кис

солеобразование наступает в отсутствие влаги, эти соли легко

гидролизуются, так как образованы слабым основанием и сильной кислотой.

Кислотные свойства. По сравнению с аммиаком амиды обладают большей кислотностью. В молекулах незамещенных и ^замещенных амидов атомы водорода связи N-Н приобретают по

1. /ипцзитсрпистъ шпиииь. Амиды

нейтральные вещества. Они

24. Функциональные производные карбоновых кислот

движность за счет сопрлженил неподеленной пары электронов атома азота с п-электронами карбонильной группы.

Незамещенные и монозамещенные амиды пролвллют свойства ІЧН-кислот:

2. Гидролиз амидов. В нейтральной среде амиды гидролизуются

значительно труднее, чем другие функциональные производные карбоновых кислот. латализируют этот процесс кислоты или щелочи:

з. і±есиииатаиил. при нагревании незамещенных амидов

разуютсл нитрилы:

с сильныымми водоотниімаюм і циіми средсівами (і или і) об

Карбоновые кислоты

4. ласщепление незамещенных амидов до первичных аминов. реакция открыта в 1881 году немецким химиком А. В. Гофманом, получила название «перегруппировка Гофмана»:

5. восстановление амидов под действием лития алюммогидрида

ПАШ. идет до образования аминов:

±>-за№1ещенны±е амиды дают вторичные или третичные амины.

6. Замещение атома водорода в группе 1ЧН2 на галоген. Реакция обычно проходит в присутствии оснований:

Полученные хч-гаюгенаммиды- нестабильные соединения со

свойствами окислителя. Они используются в качестве галогени-рующих реагентов.

Амиды карбоновых кислот находят широкое применение как растворители (формамид, диметилформамид и др.) в производстве синтетических волокон, лакокрасочных материалов, биологически активных веществ. Они довольно часто используются для идентификации кислот. Идентифицировать получение различными способами той или иной кислоты можно по ее производным, в том числе амидам. Например, точно выраженная температура плавления амида масляной кислоты часто служит для однозначного решения вопроса о получении соответствующей кислоты, которая при нормальных условиях представляет собой жидкость.

ГИДРАЗИДЫ КАРБ0Н0ВЫХ КИСЛОТ

Гидразиды - производные карбоновых кислот, в молекулах которых гидроксильная группа карбоксила замещена на остаток гидразина, алкил- или арилгидразина:

24. Функциональные производные карбоновых кислот

номенклатура. названия гидразидов образуют от названий

соответствующих карбоновых кислот и гидразинов.

^люсоиы получения. гидразиды получают при действии гидразина, алкил- или арилгидразинов на хлорангидриды, ангидриды, эфиры карбоновых кислот:

чуизические свойства. гидразиды - кристалшические вещества с точно выраженной температурой плавления, что позволяет использовать их для идентификации карбоновых кислот.

Химические свойства. По химическим свойствам гидразиды во многом напоминают амиды. В молекуле гидразида имеется

два атома азота:

неподеленная пара электронов

Карбоновые кислоты

а-атома азота сопряжена с карбонильной группой, а неподелен-ная пара электронов р-атома азота не участвует в сопряжении, поэтому гидразиды обладают более выраженными основными и нуклеофильными свойствами, чем амиды. Они образуют соли с разбавленными минеральными кислотами, алкилируются, аци-лируются, взаимодействуют с карбонильными соединениями и азотистой кислотой:

Гидразиды находят широкое применение в синтезе лекарственных веществ.

НИТРИЛЫ (ЦИАНИДЫ)

Нитрилы - органические соединения, содержащие одну или несколько цианогрупп -связанных с углеводородным радикалом:

24. Функциональные производные карбоновых кислот

пимспАлаї^ра. названил нитрилов образуют из тривиальных

названий ацильных остатков соответствующих кислот или систематических названий карбоновых кислот, имеющих то же количество атомов углерода, с последующим добавлением суффикса -нитрил:

Н3С-СзЧС6Н-СН-С3Ч

^ліи\^иит иил^пснил. і. ^есииратащил іигіииио сильными водо-

отнимающими средствами:

^ ! Р,05; г І і " КіН2,

н3с-с= + Н20

2. иоаимииеистпие салисепаліхапио с силллпи і^иапиоииириипии, іхис-

литы (цианидами):

"Физические свойства. нитрилы - жидкие или твердые вещества, не растворяющиеся в воде, но растворимые в органических растворителях нейтрального характера.

Химические свойства. Цианогруппа, проявляя отрицательный индуктивный эффект, увеличивает подвижность атомов водорода при а-углеродном атоме; и за счет этого возможны реакции конденсации; по месту разрыва тройной связи нитрилы вступают в реакции нуклеофильного присоединения.

±. присоединение нужхлеохрилонтх реагентов, гидролиз нитрилов проходит при нагревании с водными растворами кислот или щелочей с образованием амидов, которые дальше могут гидроли-зоваться до кислот:

Карбоновые кислоты

2. реакция с участием а-углеродных атомов, конденсация нит рилов (реакция Торпа) проходит в присутствии оснований: калия или натрия амидов, алкоксидов металлов. Реакция аналогична аль-дольной конденсации:

з. восстановление лития нитрилов алшимюгидридомш, или водородом протекает до соответствующих аминов:

нитрилы широко используются в органическом синтезе, шно-

гие реакции органических соединений с нитрилами применяются для наращивания углеродной цепи. Ацетонитрил - хороший растворитель для жирных кислот, используется в производстве витамина В1. Кристаллическое вещество малонодинитрил легко вступает в реакции конденсации, широко используется для получения гетероциклических соединений - витаминов В1? В6, пестицидов, красителей.

^1иры (триацилглицерины, триацилглицериды) - сложные

эфиры трехатомного спирта глицерина и высших алифатических кислот. Общая формула жиров:

В состав жиров преимущественно входят одноосновные кислоты с неразветвленной цепью, которые содержат четное число углеродных атомов от 4 до 26.

24. Функциональные производные карбоновых кислот

По к и с л о т н о м у с о с т а в у триацилглицериды подразделяют на простые, содержащие остатки одинаковых кислот (R=R"=R"), и смешанные, в составе которых - разные кислотные остатки.

Природные жиры - чаще смешанные триацилглицерины. Кислотный состав жиров человеческого организма главным образом представлен стеариновой, пальмитиновой кислотами, которые поступают как с пищей, так и образуются путем биосинтеза в организме. Ненасыщенные жирные кислоты: олеиновая, линолевая, арахидоновая - не образуются в организме человека, а лишь поступают с пищей. Они получили название незаменимые.

Номенклатура. По систематической номенклатуре ИЮПАКдля жиров вначале перечисляют в алфавитном порядке названия жирных кислот, а затем указывают родоначальную структуру - глицерин. Согласно тривиальной номенклатуре в жирах часть названия жирных кислот -иновая заменяют суффиксом -ин:

получение. А*,ля синтеза триацилглицеринов мможно использовать реакции О-ацилирования глицерина (этерификация, взаимодействие натрия глицератов с хлорангидридами кислот):

Карбоновые кислоты

Синтетические способы получения жиров из глицерина

не имеют промышленного значения. чаще триацилглицерины

выделяют из измельченных растительных и животных тканей экстракцией, прессованием, вытапливанием.

зообразные вещества. Консистенция жиров зависит от их кислотного состава. Твердые триацилглицерины, как правило, содержат остатки насыщенных жирных кислот, это чаще жиры животного происхождения. В состав жидких жиров, которые называют маслами, входят в основном остатки ненасыщенных кислот. Растительные жиры, как правило,- жидкие. Исключение составляют масло какао, которое при нормальных условиях - твердое вещество, и рыбий жир - жидкость.

Природные жиры являются смесями триацилглицеринов, поэтому не имеют четких температур плавления. Жиры нерастворимы в воде, но хорошо растворяются в органических растворителях: углеводородах, эфире, хлороформе.

Химические свойства. Как сложные эфиры жиры способны к гидролизу, а при наличии в их структуре ненасыщенных кислот триацилглицериды проявляют свойства алкенов.

1. Гидролиз жиров катализируют разбавленные растворы кислот или щелочей:

"изические свойства.

твердые или жидкие, но не га-

24. Функциональные производные карбоновых кислот

В промышленности гидролиз ведут при нагревании с водой

в присутствии сульфокислот или нагреванием паром. нередко для гидролиза используют фермент липазу.

При взаимодействии жиров с водными растворами щелочей образуется смесь глицерина и натриевых (калиевых) солей жирных кислот, которые называют мылами. Сам процесс щелочного гидролиза триацилглицеридов, ведущий к получению мыла, имеет название омыление. Этим же термином часто обозначают реакции щелочного гидролиза других соединений.

Полученную в результате гидролиза смесь пальмитиновой и стеариновой кислот используют для изготовления свечей.

Остановимся на качестве жиров. В аналитической практике реакция омыления жиров используется для установления их качества. Определяют так называемое число омыления - количество мг КОН, расходуемых на гидролиз 1 г жира.

Избыток калия гидроксида нагревают с триацилглицеридом и методом обратного титрования определяют количество щелочи, которая ушла на нейтрализацию кислот. Таким образом определяют общее содержание как свободных, так и связанных в три-глицериды кислот.

разрыва двойных свлзей в остатках ненасыщенных кислот. процесс проходит в присутствии никелевого или платинового катализатора при повышенной температуре и давлении:

гидрогенизации подвергаются в основном растительные жиры

и жиры морских животных. Этот процесс лежит в основе произ

присоединение водорода по месту

Карбоновые кислоты

водства маргарина, мыла. Жидкие жиры омыляют, получают глицерин и непредельные кислоты, которые восстанавливают, а из них получают мыло.

шаргарин - пищевой жир с добавлением вкусовых веществ и отдушек, например диацетила со вкусом и цветом сливочного масла. Промышленные жиры, полученные в результате гидрогенизации, называют саломасами.

3. Присоединение галогенов к жирам имеет большое аналитическое значение. Остатки ненасыщенных кислот в структуре жира обнаруживают по обесцвечиванию бромной воды.

Н2С-О-СО-(СН2)7-НС=СН-(СН2)7-СН3

не-о-со-(сн2)7-нс=сн-(сн2)7-сн3 ЗВ1""

н2с-о-СО-(СН2)7-НС=СН-(СН2)7-сн3

триолеин

Н2С-О-СО-(СН2)7-СНВг-СНВг-(СН2)7-сн

НС-О-СО-(СН2)7-СНВг-СНВг-(СН2)7-СН

Н2С-О-СО-(СН2)7-СНВг-СНВг-(СН2)7-СН

гри(9,10-ди6ромстеароил)гли11ерин

4. окисление жиров. наличие двойных связей в молекулах

жиров способствует легкой окисляемости, что ведет к «прогорка-нию».

Различают два типа «прогоркания»: гидролитическое - расщепление до свободных кислот с короткой цепью, которое происходит под действием ферментов либо микроорганизмов, и окислительное.

Окисление жиров ведет к образованию альдегидов и кетонов с короткой цепью, имеющих неприятный запах и вкус:

Н2С-О-СО-(СН2)7

нс-о-со-я н2с- о-со-я

НС=СН-(СН2)7-сн3

24. Фyнкциoнaльныe пpoизвoдныe кapбoнoвыx киcлoт

Жиры, образованные насыщенными жирными кислотами, при

окислении образуют кетоны.

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассмат­риваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выра­женный антивоспалительный эффект с особенно хорошей перено­симостью, которая делает возможным длительный прием препа­рата.

В пищеварительном тракте всасывается практически пол­ностью, максимальная концентрация достигается через 1-2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продук­тов обмена (часть которых также обладает противовоспалитель­ными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накап­ливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жид­кости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в моло­ке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.

В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление ле­жит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эф­фект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в раз­витии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выде­ленной из человеческих гранулоцитов.

Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быст­ро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собствен­но антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тя­жесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию.

Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже - 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75-100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтаре­на (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1-2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10-45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.

Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерыв­но в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значи­тельное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципа­ми терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов. Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости пре­имущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150-200 мг/сут) препарат используется для купирования остро­го приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримы­шечное введение.

Хорошие результаты получены у больных так называемым рев­матизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъ­екции препарата.

С успехом препарат используется и при неревматических бо­лезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в част­ности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значе­ние имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.

Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болез­ни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах.

Толметин (толектин) - довольно популярный антиревма­тический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью вса­сывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30-40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного дей­ствия изучен недостаточно, основное значение придается тормо­жению синтеза простагландинов.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артри­том, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длитель­ного применения препарата, в частности при ревматоидном артри­те до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным про­тивовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекар­ственным средствам, анальгетические свойства которых преобла­дают над противовоспалительными.

Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побоч­ным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, го­ловная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задерж­ка жидкости, повышение АД.

Суточная доза 800-1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.

Органические соединения, содержащие карбоксильную группу –СООН , относятся к классу кислот.

Биологически важные карбоновые кислоты:

Кислотные свойства карбоновых кислот:

RCOOH RCOO - + Н +

При диссоциации образуется карбоксилат анион, в котором отрицательный заряд равномерно распределяется между кислородными атомами, что увеличивает стабильность этой частицы. Сила карбоновых кислот зависит от длины радикала (чем больше радикал, тем слабее кислота) и заместителей (электроноакцепторные заместители усиливают кислотность). CI 3 COOH намного сильнее СН 3 СООН. Дикарбоновые кислоты сильнее одноосновных.

Функциональные производные карбоновых кислот:

Карбоновые кислоты проявляют высокую реакционную способность. Они вступают в реакции с различными веществами и образуют функциональные производные, т.е. соединения, полученные в результате реакций по карбоксильной группе.

1. Образование солей. Карбоновые кислоты обладают всеми свойствами обычных кислот. Они реагируют с активными метал­лами, основными оксидами, основаниями и солями слабых кис­лот:

2RCOOH + Мg → (RCOO) 2 Mg + Н 2 ,

2RCOOH + СаО → (RCOO) 2 Ca + Н 2 О,

RCOOH + NaOH → RCOONa + Н 2 О,

RCOOH + NaHCO 3 → RCOONa + Н 2 О + СО 2 .

Карбоновые кислоты - слабые, поэтому сильные минераль­ные кислоты вытесняют их из соответствующих солей:

CH 3 COONa + HCl → СН 3 СООН + NaCl.

Соли карбоновых кислот в водных растворах гидролизованы:

СН 3 СООК + Н 2 О СН 3 СООН + КОН.

Отличие карбоновых кислот от минеральных заключается в возможности образования ряда функциональных производных.

2. Образование функциональных производных карбоновых кис­лот. При замещении группы ОН в карбоновых кислотах различ­ными группами (X) образуются функциональные производные кислот, имеющие общую формулу R-СО-X; здесь R означает алкильную либо арильную группу. Хотя нитрилы имеют другую общую формулу (R-CN), обычно их также рас­сматривают как производные карбоновых кислот, поскольку они могут быть получены из этих кислот.

Хлорангидриды получают действием хлорида фосфора (V) на кислоты:

R-CO-OH + РСl 5 → R-CO-Cl + РОСl 3 + HCl.

Ангидриды образуются из карбоновых кислот при действии водоотнимающих средств:

2R-CO-OH + Р 2 О 5 → (R-CO-) 2 O + 2НРО 3 .

Сложные эфиры образуются при нагревании кислоты со спир­том в присутствии серной кислоты (обратимая реакция этерификации):

Сложные эфиры можно также получить при взаимодействии хлорангидридов кислот и алкоголятов щелочных металлов:

R-CO-Cl + Na-O-R" → R-CO-OR" + NaCl.

Амиды образуются реакцией хлорангидридов карбоновых кислот с аммиаком:

СН 3 -СО-Сl + NН 3 → СН 3 -СО-NН 2 + HCl.

Кроме того, амиды могут быть получены при нагревании ам­монийных солей карбоновых кислот: t o

CH 3 -COONH 4 → CH 3 -CO-NH 2 + Н 2 О

При нагревании амидов в присутствии водоотнимающих средств они дегидратируются с образованием нитрилов:

CH 3 -CO-NH 2 → CH 3 -C≡N + Н 2 О

3. Cвойства карбоновых кислот, обусловленные наличием угле­водородного радикала. Так, при действии галогенов на кислоты в присутствии красного фосфора образуются галогензамещенные кислоты, причем на галоген замещается атом водорода при со­седнем с карбоксильной группой атоме углерода (α-атоме): р кр.

СН 3 -СН 2 -СООН + Вr 2 → СН 3 -СНВr-СООН + НВr

4. Непредельные карбоновые кислоты способны к реакциям при­соединения:

СН 2 =СН-СООН + Н 2 → СН 3 -СН 2 -СООН,

СН 2 =СН-СООН + Сl 2 → СН 2 Сl-СНСl-СООН,

СН 2 =СН-СООН + HCl → СН 2 Сl-СН 2 -СООН,

СН 2 =СН-СООН + Н 2 O → НО-СН 2 -СН 2 -СООН,

Две последние реакции протекают против правила Марковникова.

Непредельные карбоновые кислоты и их производные способ­ны к реакциям полимеризации.

5. Окислительно-восстановительные реакции карбоновых кислот:

Карбоновые кислоты при действии восстановителей в при­сутствии катализаторов способны превращаться в альдегиды, спирты и даже углеводороды.

Муравьиная кислота НСООН отличается рядом особенностей, поскольку в ее составе есть альдегидная группа.

Муравьиная кислота - сильный восстановитель и легко окис­ляется до СО 2 . Она дает реакцию "серебряного зеркала":

НСООН + 2OH → 2Ag + (NH 4) 2 CO 3 + 2NH 3 + H 2 O,

или в упрощенном виде в аммиачном растворе при нагревании:

НСООН + Аg 2 О → 2Аg + СО 2 + Н 2 О.

Насыщенные карбоновые кислоты устойчивы к действию кон­центрированных серной и азотной кислот. Исключение составля­ет муравьиная кислота:

Н 2 SО 4(конц)

НСООН → СО + Н 2 О

6. Реакции декарбоксилирования. Насыщенные незамещенные монокарбоновые кислоты из-за большой прочности связи С-С при нагревании декарбоксилируются с трудом. Для этого необхо­димо сплавление соли щелочного металла карбоновой кислоты со щелочью:

CH 3 -CH 2 -COONa + NaOH → С 2 Н 6 + Na 2 CO 3

Двухосновные карбоновые кислоты легко отщепляют СО 2 при нагревании:

НООС-СН 2 -СООН → СН 3 СООН + CO 2